晋元帝永昌元年（壬午，公元322年）春季，正月，郭璞再次上疏，请求以元帝皇孙司马衍出世为契机，颁布赦免令，元帝允准。乙卯（初一），大赦天下罪犯，改年号为永昌。
王敦任用郭璞为记室参军，郭璞擅长卜筮之术，知道王敦必定会作乱，自己将被牵连进灾祸中，为此深深忧虑。王敦大将军府的僚属、颍川人陈述去世，郭璞痛哭欲绝，说：“陈述，你的辞世焉知非福呢！”
王敦已经与朝廷离心离德，于是羁留、录用当朝有名望的士人，安置在自己的幕府。任用羊曼以及陈国人谢鲲为长史。羊曼是羊祜兄长的孙子。羊曼、谢鲲终日饮酒酣醉，所以王敦并不委派他们从事具体事务。王敦准备作乱，对谢鲲说：“刘隗奸佞邪恶，将会危害国家，我打算除去君王身边的这个恶人，怎么样？”谢鲲说：“刘隗的确是祸乱之源，但他是藏于城中之狐、匿于社木之鼠，有皇帝的庇护。”王敦发怒说：“你是庸碌之才，哪里懂得事关大局的道理！”便派谢鲲出任豫章太守，后又羁留谢鲲，不让他到任。
戊辰（十四日），王敦在武昌举兵，给元帝上疏罗列刘隗的罪状，内称：“刘隗奸佞邪恶，谗言惑众，残害忠良，作威作福。随意发起事端，动用百姓服劳役，士民疲惫扰苦，赋税和劳役负担繁重，怨声载道。我担任宰辅的职位，不能对此无动于衷，于是进军声讨。倘若刘隗早上授首，众军傍晚即退。往昔商朝天子太甲败坏国家制度，幸好接纳了伊尹忠诚无私的处置，才使商朝国运重新昌盛。我希望陛下再三深思，那么将会四海安宁，国家长存。”沈充也在吴兴起兵与王敦相呼应，王敦任沈充为大都督、督护东吴地区军事事务。王敦到达芜湖，又上表罗列刁协的罪状。元帝勃然大怒，乙亥（二十一日），下诏说：“王敦凭仗国家对他的恩宠，竞敢肆行狂妄、叛逆之事，把朕比作太甲，想把我幽禁起来。是可忍，孰不可忍！我现在亲自统帅六军前去诛戮这个大叛贼，有谁能杀掉王敦，封为五千户侯。”王敦的兄长、光禄勋王含乘坐轻便小舟逃回到王敦身边。
太子中庶子温峤对仆射周说：“大将军王敦这么做似乎有一定原因，应当不算过分吧？”周说：“不对。人主本来就不是尧、舜那样的圣人，怎么能没有过失呢？作为人臣，怎么可以举兵来胁迫君王！如此举动，哪能说不是叛乱呢！王敦傲慢暴戾，目无主上，他的欲望难道会有止境吗！”
王敦开始起兵时，派使者告诉梁州刺史甘卓，与他相约共同顺长江向下游进发，甘卓同意了。等到王敦登船，甘卓却不来，派参军孙双到武昌劝阻王敦。王敦惊诧地说：
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